ЭСТРОГУД – Терапия менопаузальных нарушений. Инновация в менопаузальной терапии.

Действие: гестагенное, антиандрогенное, антиостеопорозное, иммуномодулирующее. Поддержание функций и ревитализация эндокринной системы женского организма. Общеревитализирующее действие. Женский геропротектор. Повышение либидо. Недостаточность желтого тела, гиперфолликулинизм, вегетативная дистония у женщин, синдром хронической усталости, фригидность, предменструальный и климактерический синдромы.

Состав:органотропные пептиды, сухой стандартизированный экстракт красного клевера, холин, аланин, индол-3-карбинол, мицелированныеизофлавоны сои, cimicifugarasemosa, кава, дягиль лекарственный, лопух, артишок, розмарин, семена льна, кудзу, магний, витамин В1-12, витамин А,

нарингенин, D –лимонен, S-аденозилметионин, N-ацетилцистеин, бетаин, кальций D-глюкарат, куркумин, генистеин, фолиевая кислота в форме 5MTHF, органические соединения хрома.

Органотропные пептиды:

Corpus luteum

Testes

Gland supraren

Hepar

Pankreas

Mamma lact

Gland parathyzeoidea

Corpus pineale

            Группы женщин, которым может быть рекомендован препарат ЭСТРОГУД как средство негормональной терапии терапии менопаузального синдрома:

– женщины с проявлениями климакса, не  желающие применять заместительную гормональную терапию;

– женщины, имеющие противопоказания к применению заместительной гормонотерапии;

– женщины, не адаптирующиеся к гормональной терапии, а также с осложнениями и нежелательными побочными реакциями после применения заместительной гормонотерапии.

      Препарат ЭСТРОГУД – это:

– альтернатива заместительной гормональной терапии;

– эффективное устранение вегето-сосудистых и психо-эмоциональных проявлений пре- и климактерического периодов (приливы, повышенная потливость, расстройства сна, возбудимость, депрессия и т.д.);

– предупреждение развития остеопороза и сердечн-сосудистых заболеваний.

Климактерический период – физиологический период в жизни женщины, в течение которого на фоне возрастных изменений происходит постепенное снижение и выключение функций яичников  и прекращение выработки эстрогенов. В этот период сложной возрастной перестройки организма, связанной с угасанием репродуктивной системы, значительно изменяется качество жизни. Климактерический период характерен как для женщин, так и для мужчин, но у последних он наступает позже и развивается медленнее.

      Климактерический период часто называют менопаузальным переходом.

У женщин он возникает в возрасте от 45 до 55 лет, время возникновения климактерического периода зависит, в основном, от генетических особенностей организма. Установлено, что у многих курящих женщин менопауза наступает на 1-2 года раньше, так как продукты курения разрушают фолликулярный аппарат яичников.

Выделяют 3 фазы климактерического периода: перименопаузу, менопаузу, постменопаузу.

      Перименопауза начинается после 45 лет и длится от 2 до 6 лет.

      Постменопауза  – это временной промежуток от менопаузы до стойкого прекращения гормональной функции яичников.

      Перименопаузой называют период от появления нарушений менструального цикла и вегетососудистых симптомов до 2 лет после прекращения последней менструации, называемой менопаузой. Менопауза определяется ретроспективно – через 12 месяцев после последней менструации. В перименопаузе постепенно прогрессирует снижение иммунной защиты, повышается неинфекционная заболеваемость, возрастает метеолабильность, развивается остеопороз, прогрессирует дегенеративные изменения в сердечно-сосудистой системе, возникают метаболические нарушения, возрастает масса тела за счет гиперплазии жировых клеток. Установлено, что процесс апоптоза фолликулов значительно ускоряется после 37 лет. Причиной этого считают снижение синтеза ингибина в гранулезных клетках фолликулов, который является основным регулятором синтеза фолликулостимулирующего гормона в гипофизе.  Повышение уровня фолликулостимулирующего гормона отмечают задолго до перименопаузы при неизменившихся условиях лютеинизирующегогормона  и гормона Е2 в крови.

      Климактерический период нередко осложняется климактерическим синдромом. Климактерический синдром – это комплекс вегето-сосудистых, психических и обменно-эндокринных нарушений, возникающих у женщин на фоне угасания гормональной функции яичников и общей возрастной инволюции организма.

      Наиболее распространены ранние проявления климактерического синдрома – вегетососудистые, которые встречаются у 80% в климактерическом периоде.

      При климактерическом синдроме возникают 3 типа нарушений:

– вегетососудистые: гипергидроз, головные боли, приливы, озноб, головокружения, тахикардия, симпатоадреналовые и вагоинсулярные кризы;

– эмоционально-психические: раздражительность, сонливость, тревога, депрессия, снижение настроения, внимания, ухудшение памати;

– обменно-эндокринные: средневременные (урогенитальные симптомы, изменения кожи и ее придатков) и поздние (сердечно-сосудистые заболевания и остеопопроз).

      Средняя продолжительность вегетососудистых нарушений составляет 7,4 года, что значительно отражается на здоровье женщины, повышая риск обменно-эндокринных нарушений.

      Наиболее частым симптомом климактерического синдрома являются приливы – их частота составляет около 75%. Ночная потливость также является часто встречающимся симптомом с частотой до 67%. К другим основным и нередко встречающимся симптомам относятся: бессонница, увеличение веса,  перепады настроения, повышенная утомляемость, атрофический вагинит, боли в суставах, головные боли. Основной причиной климактерического синдрома является дефицит эстрогенов, которые впоследствии приводят к нарушению функции гипоталамо-гипофизарной системы.

      Учеными из Санкт-Петербурга был синтезирован комплекс низкомолекулярных водорастворимых полипептидных фракций, выделенных из эпифиза и других органов крупного рогатого скота. Было установлено влияние полученного комплекса на репродуктивную систему женщин, выражающееся в снижении психо-эмоционального напряжения  и вегетососудистых нарушений, что особенно значимо для женщин с климактерическим синдромом.

      Новый оригинальный препарат ЭСТРОГУД был создан путем синтеза комплекса полипептидов различных органов, включая эпифиз. Результаты многочисленных исследований показали, что преимуществом данного препарата  является быстрое купирование нейровегетативных симптомов климактерического синдрома и отсутствие токсичности.   При его использовании не было выявлено негативного влияния на нервную, кроветворную, сердечно-сосудистую систему и обмен веществ. Одной из особенностей препарата ЭСТРОГУД является отсутствие пролиферативного действия на органы-мишени (шейку матки, эндометриоз) даже при длттельном применения. Клинические испытания выявили высокую эффективность и безопасность препарата ЭСРТОГУД у пациенток с климактерическим синдромом, преимущественно при вегетососудистых и психоневрологических нарушениях.

      Симптомы,   возникающие    у    женщин   в  климактерическом  периоде значительно влияют на качество жизни. В современной медицине является чрезвычайно актуальным выбор метода терапии для пациенток с климактерическим синдромом. Препарат ЭСТРОГУД отличается малым числом побочных эффектов и минимальным влиянием на органы. Применение его в качестве самостоятельной терапии или в сочетании с другими методами лечения открывает новые возможности при лечении такого сложного патологического состояния, как климактерический синдром.

      Препарат ЭСТРОГУД позволяет не только поддержать здоровье женщины с климактерическим синдромом, но и продлить молодость. В жизни каждой женщины наступает период, который называется менопаузой или климаксом. Климакс часто ассоциируют со старостью. Современный препарат ЭСТРОГУД  дает возможность пройти через этот период без значительных изменений в своем образе жизни, оставаться молодой и энеричной.

      Некоторые женщины совершенно не замечают признаков гормональной перестройки. Другие, наоборот, страдают от изменений, происходящих в организме в период климатектерия, и, прежде всего, от тех климактерических симптомов, которые представляют собой следствие гормональных нарушений из-за снижения уровня женского полового гормона – эстрогена.

      Приливы, раздражительность, беспокойство, частая смена настроения, сонливость или расстройство сна – все эти признаки переходного периода мешают вести интересную полноценную жизнь. Климакс вызывает изменения, происходящие в организме женщины и возможные последствия, например, такие серьезные заболевания, как ишемическая болезнь сердца, инсульт, остеопороз и др..

      Климакс нельзя предотвратить, но можно свести к минимуму сопутствующие симптомы недомогания с помощью современного негормонального препарата ЭСТРОГУД. Препарат ЭСТРОГУД имеет в период климактерия большие преимущества. Он регулирует обмен веществ и гормональный баланс женщины, эффективно снижает неприятные симптомы климактерического периода. Прием препарата ЭСТРОГУД помогает повысить качество жизни, противодействовать процессам старения, сохранять работоспособность и здоровье.

       Проявления климакса можно также уменьшить, если вести здоровый образ жизни, правильно и рационально питаться. К тому же, немаловажную роль играет психо-эмоциональный настрой женщины. Конечно, необходимо заниматься спортом, так как физические занятия повышают работоспособность, улучшают общее самочувствие.

     Позаботьтесь вовремя о своем здоровье. Тогда вы сумеете почувствовать себя молодой, здоровой, привлекательной женщиной. Этот жизненный этап ничем не хуже молодости и зрелости. Не поддавайтесь ощущению, что жизнь прожита, ведь это не так! Воспринимайте климакс не как болезнь, а как временную проблему, с которой не трудно справиться. Живите полной жизнью!

      Печать времени на каждом женском лице воспринимается по-разному. Одним прожитые годы приносят морщины, усталость, потухший взгляд. Лица других словно озаряются внутренним светом, показывая новую грань очарования. Эти женщины не утрачивают вкус к жизни, следят за своей внешностью, сохраняют пытливость ума; их духовные потребности расширяются, жизненный опыт и мудрость, накопленные с годами, востребованы окружающими. Именно таких женщин в 80-90-летнем возрасте никто не может назвать старушками, до конца своих дней они остаются женщинами.

Молодость – неоспоримое достоинство, которое со временем, увы, утрачивается. Как задержать быстротекущее время, как не стареть, подольше оставаться молодой и красивой?

      В борьбе со старением приходится рассчитывать только на себя. Каждая женщина должна найти свой путь для поддержания молодости. Для этого нужно иметь представление о том, что происходит в организме в период возрастной перестройки.

      Когда вы достигаете менопаузы, уровень гормонов в вашем организме устанавливается на не высоком, стабильном уровне и приносит с собой долгожданное постоянство. В зрелом возрасте вы испытываете ощущение свободы и прилив творческих сил.

      Большинству женщин, достигших этого состояния, оно очень нравится. При помощи препарата ЭСТРОГУД,  а также здорового образа жизни можно поддержать здоровье и восприятие мира на таком уровне, какого прежде нельзя было достичь, и в полной мере насладиться мудростью и преимуществом зрелых лет.

      Для поддержания хорошего здоровья в этот период очень важен оптимистический взгляд в будущее. Женщины, воспринимающие жизнь в светлых тонах, меньше подвержены каким-либо заболеваниям, включая депрессию. Положительный настрой помогает сохранить здоровье и уверенность в себе.

      В жизни вообще и в человеческом организме, в частности, все удивительным образом взаимосвязано. Начинаешь интересоваться вопросами сохранения здоровья в зрелом возрасте и понимаешь, что не хватает элементарных знаний об устройстве собственного тела. Поэтому и описание о женском здоровье и молодости мы начинаем с небольшого экскурса в анатомию и физиологию женской репродуктивной системы.

Как устроена женская половая система.

Женская половая система состоит из внутренних и наружных половых органов. Внутренние расположены в полости малого таза, наружные – вне ее. Полость таза ограничивается костными структурами. Дном для внутренних половых и смежных с ним органов служит диафрагма, состоящая из мышц и фасций.

      Наружные половые органы: большие половые губы, малые половые губы, преддверие влагалища, большая (бартолиновая) железа преддверия, клитор,

луковица преддверия влагалища.

      Внутренние половые органы: матка (состоит из трех слоев: внутреннего – эндометрия, мышечного – миометрия и наружного – серозного), влагалище, придатки матки (два яичника и две маточные  трубы).

Основные физиологические периоды в жизни женщины.

      Менструальный цикл – одно из проявлений сложного ритмически повторяющегося биологического процесса, который выражается в циклических изменениях функции половой системы, направленных на подготовку организма женщины к беременности. Менструальный цикл начинается с периода полового созревания и продолжается до менопаузы.

      Менструация – периодически повторяющиеся непродолжительные маточные кровотечения, связанные с отторжением функционального слоя эндометрия матки в конце менструального цикла.

      Овуляция – это высвобождение готовой к оплодотворению яйцеклетки из фолликул и выход ее из яичника. Происходит это за 14 дней до начала следующей менструации, независимо от длительности цикла. Фолликул, из которого вышла яйцеклетка, превращается в желтое тело. Через несколько часов после овуляции желтое тело начинает выделять немного эстрогенов, что способствует утолщению эндометрия – матка готовится к беременности.

      Климактерий – физиологический период в жизни женщины, в течение которого на фоне общих возрастных изменений в организме происходит старение репродуктивной системы, характеризующееся постепенным угасанием функций яичников, прекращением детородной, а затем и менструальной функций.

      С необъяснимым страхом женщины перед словом гормоны, врачам приходится сталкиваться очень часто. И при назначении гормональных контрацептивов, и при лечении бесплодия, гинекологических заболеваний и заболеваний щитовидной железы, при облегчении протекания климактерического синдрома. А между тем, именно в устранении дисбаланса гормонов – ключ к решению многих проблем со здоровьем, фигурой и внешностью.

      Гормоны играют роль «химических посланцев». Они регулируют и координируют различные функции организма, такие, как его рост  и развитие, обмен веществ, состав крови, отклик на неожиданную опасность, выделение самих гормонов и, конечно же, сексуальную и репродуктивную функции. Каждый гормон, выделяемый  той или иной эндокринной железой в кровоток, оказывает воздействие на определенный орган или систему.

      К важнейшим эндокринным железам относятся надпочечники, щитовидная железа, гипофиз, паращитовидные железы и яичники.

Как гормоны управляют репродуктивной системой.

В регуляции деятельности репродуктивной системы принимает участие не только эндокринная, но и центральная нервная система. Именно поэтому нарушается менструальная и репродуктивная функции при различных острых и хронических стрессах, при перемене климатогеографических зон, ритма работы. Яркий пример – прекращение менструаций в условиях военного времени. У психически неуравновешенных женщин, страстно желающих иметь ребенка, менструации также могут прекратиться.

      Эта регуляция осуществляется по иерархическому принципу с учетом пяти уровней: кора головного мозга (высший уровень регуляции), гипоталамус, гипофиз, яичники, матка.

      Кора головного мозга. Регуляция происходит на уровне специализированных нейронов (нервных клеток) головного мозга, которые получают информацию из внешней и внутренней среды организма и по нейронам через систему нейротрансмиттеров или нейромедиаторов(передатчиков нервных импульсов) направляют ее в нейросекреторные ядра гипоталамуса.

      Гипоталамус. Этот отдел головного мозга контролирует важнейшие функции организма, включая деятельность эндокринной системы, и являются важнейшим звеном в регуляции репродуктивной системы. В гипоталамусе нервные сигналы преобразуются в эндокринные, то есть он связывает нервную и эндокринную системы.

      Гипофиз – наиболее сложно устроенная эндокринная железа, область синтеза гормонов, контролирующих деятельность периферических эндокринных желез. Выделяемый ею адренокортикотропный гормон регулирует функцию надпочечников; тиреотропныйгормон – функцию щитовидной железы; фолликулостимулирующий  илютеинизирующий гормоны – работу яичников, пролактин влияет на молочные железы, обеспечивая их подготовку к лактации и саму лактацию.

      Гипофиз вырабатывает очень важный гормон роста.

      Часовые импульсы рилизинг-гормонов гипоталамуса стимулируют гипофиз к секреции фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов.

      Как происходит рост, развитие и созревание фолликулов в яичнике?

      В первой фазе овариального цикла гипофиз выделяет больше  фолликулостимулирующего гормона. Тот попадает в яичники, вызывает созревание одного из фолликулов и секрецию эстрогенов (эстрадиола). Когда содержание их достигает пороговой величины, они ъаставляют гипофиз увеличивать выработку лютеинизирующего гормона, который стимулирует созревание яйцеклетки. Овуляция  наступает через 10-12 часов после пика содержания лютеинизирующего гормона и через 24-36 часов после достижения максимального уровня эстрадиола. Овуляторный пик лютеинизирующего гормона сопровождается повышением секреции фолликулостимулирующего гормона.

      Во второй фазе менструального цикла желтое пятно вырабатывает ингибин – гормон,  который   вместе  с   эстрогенами  и  прогестероном  дает сигнал гипофизу остановить секрецию фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов. В результате количество гормонов в крови падает до самого низкого уровня.

      Во время менструации гипофиз снова начинает выделять фолликулостимулирующий и лютенинизирующий гормоны, стимулируя развитие нового фолликула и наступления следующего менструального цикла.

      Яичники. Выделяемые гипофизом гормоны, в свою очередь, воздействуют на яичники: они развиваются и начинают выделять в кровеносное русло большое количество различных половых гормонов – женских (прогестерон и эстрогены) и мужских (тестостерон). Некоторые половые гормоны, в частности, андрогены, образуются в надпочечниках.

      Главная задача эстрогенов и прогестерона состоит в регулировании менструального цикла и подготовки матки к беременности. Но они оказывают влияние не только на репродуктивные органы. Эстрогены воздействуют на мочеточники, мочевой пузырь, молочные железы, кости, кожу, печень, артерии и мозг. Как и все гормоны, эстрогены и прогестерон циркулируют в крови, взаимодействуют с другими гормонами и участвуют в обменных процессах.

      Матка. Особенно отчетливо проявляется влияние эстрогенов на матку –  на ее мышечный слой, слизистую оболочку (эндометрий) и сосуды. Эстрогены улучшают кровоснабжение матки, маточных труб и влагалища, вызывают пролиферацию (разрастание, утолщение) эндометрия и его регенерацию после отторжения во время менструации.

      Изменение демографической структуры общества во второй половине ХХ века привело к увеличению в популяции доли женщин старшей возрастной группы. В настоящее время развитые страны мира стоят перед серьезной социальной и медицинской проблемой – инверсией возрастной пирамиды, что связано с увеличением продолжительности жизни. Если возраст в 75 лет принять за 100%, то продолжительность препубертатного периода составляет 16%, репродуктивного – 44%, перименопаузального – 1%, а постменопаузального – 33%. То есть более трети своей жизни женщина проводит в состоянии дефицита женских половых гормонов. По данным ВОЗ, в большинстве стран мира средняя продолжительность жизни женщин после 50 лет колеблется от 27 до 32 лет. С каждым годом возрастает число женщин, вступающих в период менопаузы. В 1990 году 467 миллионов женщин находились в периоде постменопаузы. В ближайшие годы эта цифра возрастет и к 2030 году достигнет 1,2 миллиарда человек. Менопауза, не являясь собственно заболеванием, приводит к нарушению эндокринного равновесия в организме женщины, вызывая приливы, раздражительность, бессонницу, а в  последующем, возможные урогенитальныерасстройства, повышение риска развития остеопороза и сердечно-сосудистых заболеваний. Все эти данные свидетельствуют о необходимости разработки целого ряда

медицинских    и   социальных  мер   по   защите   здоровья,    сохранению работоспособности и достойного качества жизни пери- и постменопаузальном периоде.

Классификация и гуморальная характеристика.

Эндокринные критерии климактерия.

      Климактерий – это фаза  в жизни женщины между репродуктивным периодом и старостью, это физиологический переходный период, в течение которого на фоне возрастных изменений в организме доминируют инволюционные процессы в репродуктивной системе, характеризующиеся прекращением генеративной и менструальной функции.

      На Международном конгрессе по менопаузе в октябре 1999 года в Японии была принята новая классификация климактерического периода, в которой выделены следующие фазы:

• Переход к менопаузе (пременопауза);
• Менопауза;
• Перименопауза;
• Постменопауза.

      Переход к менопаузе в течение длительного периода времени называли «пременопаузой». Это период снижения функции яичников и появления первых менопаузальных симптомов до наступления менопаузы. Переход к менопаузе начинается примерно в 45-47 лет и длится от 2 до 10 лет. Эндокринологически этот период характеризуется снижением гормональной функции яичников, биологически – снижением фертильности. Клинически, отражением изменений функции яичников в пременопаузе являются менструальные циклы, которые могут иметь следующий характер:регулярныециклы,чередование регулярных циклов с задержками менструаций, задержки менструаций от недели до нескольких месяцев, чередование задержек менструаций с дисфункциональными маточными кровотечениями. В пременопаузе отмечается повышение концентрации фолликулостимулирующего гормона в плазме крови при неизменном уровне лютеинизирующего гормона и эстрадиола. При нерегулярных менструальных циклах возможны как очень высокие, так и нормальные цифры фолликулостимулирующего гормона. Лишь 5-10% женщин не отмечают клинически менопаузальные переходы, так как у них менструации сохраняются регулярными до менопаузы и отсутствуют симптомы дефицита эстрогенов.

      Менопауза – это последняя самостоятельная менструация в жизни женщины. Возраст менопаузы устанавливают ретроспективно – через 12 месяцев отсутствия менструации. На возраст наступления менопаузы влияет иррадиация, голодание, аутоиммунные процессы, которые способствуют раннему или преждевременному наступлению менопаузы. У курящих и злоупотребляющих алкоголем женщин возраст менопаузы наступает на 1-2 года раньше. И практически никакого влияния не имеют на возраст наступления менопаузы раса, география, число родов и абортов.

      Постменопауза длится от менопаузы до 65-69 лет. Эта фаза предшествует наступлению старости. Постменопауза делится на раннюю (3-5 лет) и позднюю постменопаузу. В постменопаузе уровень эстрадиола снижается <80пмоль/л, концентрация фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормона стабильно повышена, при этом значительно превышает уровень лютеинизирующего гормона.

      В связи с появлением системных изменений, обусловленных угасанием функции яичников, важное практическое значение в жизненном цикле женщины приобретает выделение и перименопаузального периода.

Перименопауза – это период возрастного снижения функции яичников, в основном, после 45 лет, который объединяет пременопаузу и 2 года после последней самостоятельной менструации, либо 1 год после менопаузы. Возраст перименопаузы колеблется между 45-55 годами.

      В яичниках женщин репродуктивного возраста секретируются все три вида эстрогенов: 17-бета-эстрадиол, эстрон и эстриол. Несмотря на определенное структурное сходство, степень выраженности их сродства к специфическим рецепторным белкам в органах-мишенях различна, также как и реализация  центральных и периферических эффектов в организме женщины. Наибольшей биологической активностью в организме женщины обладает  17-бета-эстрадиол. Снижение его секреции в яичниках начинается примерно за 5 лет до прекращения менструаций и вскоре новые менопаузы достигают нулевых значений. Основным эстрогенным гормоном, циркулирующим в периферическом кровотоке в постменопаузе, является эстриол.

      Окончание репродуктивного периода связано со значительным снижением и затем прекращением функции яичников. В результате женский организм в течение ряда лет функционирует в состоянии постоянно меняющегося эндокринного статуса, заканчивающегося переходом к новому гормональному гомеостазу, который резко отличается от отличается от такового в фертильном возрасте. Этот переход характеризуется  дефицитом эстрогенов и прогестерона с относительным преобладанием андрогенов. Снижение уровня секреции эстрогенов и прогестерона в ткани яичников сопровождается повышением (по принципу обратной связи) синтеза гонадотропинов, а также снижается продукция кальцитонина, инсулина и др..

       В организме происходят следующие патофизиологические процессы:

• Развивается состояние, близкое к гипергонадотропной недостаточности яичников. Усиливающийся дефицит эстрадиола и прогестерона стимулирует повышенный биосинтез фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов. В течение первого года после менопаузы уровень содержания фолликулостимулирующего гормона в плазме периферической крови возрастает в 13 раз, лютеинизирующего гормона – приблизительно в 3 раза, и, после дальнейшего повышения происходит постепенное снижение уровня гонадотропинов. Спустя 30 лет   после   менопаузы   его   содержание   соответствует   40-50%   от максимальных значений  постменопаузального периода, но превышает уровень репродуктивного возраста. Заместительная гормонотерапия не влияет на высокий уровень гонадотропных гормонов, что связывают с прекращением продукции ингибина.

• Прогрессирует дефицит эстрогенов. Как известно, эстрогены продуцируются не только в яичниках, но и в надпочечниках, в печени, в жировой ткани, а при беременности еще и в плаценте. Биосинтез эстрадиола и эстрона осуществляется путем ароматизации андрогенов (преимущественно андростендиона, но также и тестостерона) в яичниках и надпочечниках. Среди эстрогенов эстрадиолявояется более активным (в 3 раза) по сравнению с эстроном. В печени оба могут превращаться в эстриол. В печени происходит также конъюгация эстрогенных гормонов за счет воздействия на них ферментов. В процессе конъюгации к гормонам присоединяются глюкуронидная и сульфатная группы, они становятся водорастворимыми, неспособными связываться с транспортными белками, легко выделяются с желчью (калом) и мочой.

      Половые стероиды, включая эстрогены, являются достаточно мелкими молекулами, что облегчает их внедрение в клетки-мишени и связывание там (по правилу «ключ и замок») с соответствующими рецепторами – макромолекулярными белками, содержащимися в ядрах клетки. Эти рецепторы, помимо матки и молочных желез, находятся также в клетках мозга, сердца и артерий, мочеполового тракта, костной ткани, кожи, слизистых оболочках ротовой полости, гортани, конъюктивы и пр..

      Несмотря на то, что эстрадиол является наиболее потенциальным эстрогеном, в организме он достаточно быстро метаболизируется в эстрол. Ограничение биосинтеза эстрадиола в перименопаузе и в постменопаузе     одновременно    с   его    конверсией  в эстрон и продолжающимся внегонадным биосинтезом эстрона (5-20 мкг/изт) способствует преобладанию эстрона. Но, в то же время, при захвате эстрона клеткой, он подвергается конверсии в эстрадиол, воздействуя на клетку в виде эстрадиола. А существенным местом биосинтеза эстрона является жировая ткань, поэтому у женщин с избыточным отложением жира уровень эстрогенов выше.

• Снижение биосинтеза эстрогенов в яичниках не сопровождается одновременным уменьшением продукции андрогенов (андростендиона и тестостерона) в надпочечниках. Поэтому у женщин в периоде перименопаузы развивается относительная гиперандрогения.
• Снижается концентрация кальцитонина – гормона пептидной структуры, вырабатываемого парафолликулярными клетками щитовидной железы, тормозящего резорбцию костной массы и высвобождения из нее кальция и фосфата. Биосинтез кальцитонина зависит от эстрогенов, дефицит которых приводит к быстро прогрессирующему остеопорозу.

• Так как источником для биосинтеза половых гормонов является холестерол (холестерин), состоящий преимущественно из липопротеидов низкой плотности, то постепенно развивается его «невостребованность» в качестве гормонального субстрата со значительным повышением концентрации в сыворотке крови. Это способствует повреждению сосудистого эндотелия, развитию сердечно-сосудистых заболеваний.

      Эндокринные критерии наступления климактерия:

– увеличение уровня ФСГ 9 (> 20-30 мМЕ/л);

– увеличение уровня ЛГ;

– снижение уровня эстрадиола (Э2) < 100пмоль/л;

– снижение содержания ингибина;

– снижение индекса эстрадиол/эстрон (<1);

– увеличение соотношения андроген/эстроген.

      Клинические проявления менопаузальных нарушений.

      При дефиците половых гормонов могут возникать так называемые менопаузальные нарушения. По характеру проявления и времени возникновения их принято делить на три группы:

      1 группа – ранние симптомы. Они возникают еще до прекращения менструаций в период перехода к менопаузе.

      Вазомоторные: «приливы» жара, потливость, сердцебиение, гипертензия.

      Психоэмоциональные: бессонница, депрессия, раздражительность, ослабление памяти, головные боли, снижение либидо.

      2 группа – средневременные симптомы. Возникают через 2-4 года после менопаузы.

      Урогенитальные нарушения: сухость, зуд и жжение во влагалище, боли при половом сношении, уретральный синдром, цисталгии, недержание мочи.

      Трофические изменения кожи: сухость, морщины, ломкость ногтей, сухость и выпадение волос.

3 группа – поздние симптомы. Возникают через несколько лет после менопаузы.

Обменные нарушения: сердечно-сосудистые заболевания, постменопаузальный остеопороз, болезнь  Альцгеймера.

      Климактерию приписывают симптомы, затрагивающие большинство систем организма, а наиболее манифестные его клинические проявления объединяются понятием «менопаузальный синдром», включающий в себя вазомоторные и психоэмоциональные расстройства. Почти у половины женщин менопаузальный синдром имеет тяжелое, а у каждой третьей – среднетяжелое течение. Более легкое и менее продолжительное течение менопаузального синдрома встречается, как правило, у практически здоровых женщин, тогда как у больных с хроническими соматическими заболеваниями   и   психосоматическими   расстройствами   менопаузальный синдром протекает атипично, имеет склонность к продолжительному течению. Вегето-невротические проявления чаще всего носят характер кризов, существенно нарушая общее состояние здоровья женщины на длительное время, а иногда служат причиной экстренной госпитализации.

      Препарат ЭСТРОГУД является альтернативным методом менопаузальных нарушений. Успехи последних десятилетий в области фармаконутрициологии, возникшей на стыке диетологии, фармакологии и классической фитотерапии, нашли свое отражение и в гинекологии, причем в наибольшей степени при коррекции менопаузальных нарушений. Благодаря этому заместительная гормонотерапия в настоящее время уже не рассматривается как единственный и самодостаточный способ решения этой проблемы.

      Толчком к внедрению нового биопрепарата ЭСТРОГУД в гинекологию послужили результаты проведенных в 80-90-е годы прошлого века эпидемиологических популяционных исследований, показавших, что у женщин в странах Юго-Восточной Азии наблюдается более позднее начало  менопаузы и меньшая выраженность климактерического синдрома по сравнению с европейцами. Более того, у женщин в данном регионе уровень заболеваемости раком молочной железы, а также злокачественными новообразованиями яичников, примерно в 5 раз ниже, чем в странах Европы.

      Объяснение этого феномена исследрватели находят в традиционной диете жителей Юго-Восточной Азии с высоким уровнем потребления продуктов из сои, богатой такими фитонутриентами, как фитоэстрогены. Именно на фитоэстрогены на сегодняшний день акцентируется внимание ученых всего мира, когда заходит речь об альтернативных подходах к коррекции менопаузальных нарушений. Как показали исследования, это действительно оправдано, поскольку данный класс соединений обладает широчайшим спектром фармакологической активности. Хотя исследования альтернативных видов лечения симптомов менопаузы сформулированы, в основном, на изофлавонах сои, значительно возросло количество исследований других растительных продуктов (экстрактов красного клевера, Cimicifuga rasemosa, кавы, дягиля лекарственного, лопуха и т.д.). Интерес к изофлавонам красного клевера (Tritolium pratense), относящихся к фитоэстрогенам, возрос как у женщин, так и у исследователей в связи с сообщениями о положительных эффектах фитоэстрогенов. В литературе все больше доказательств возможного положительного эффекта фитоэстрогенов в отношении риска сердечно-сосудистых заболеваний, что может быть связано с изменением липидного профиля, антиоксидантной активностью, ингибированием агрегации тромбоцитов и с непосредственным воздействием фитоэстрогенов на эпителий сосудов. Недавно проведенные проспективные наблюдательные исследования продемонстрировали, что ригидность сосудов является предвестником будущих сердечно-сосудистых заболеваний и что прогрессирование ригидности артерий сопровождается ростом смертности от сердечно-сосудистых   заболеваний.   С   этой   точки    зрения     изофлавоны красного клевера повышают эластичность артерий,  снижают их ригидность и положительно влияют на артериальное давление. Это положительное влияние на сосуды соответствует результатам недавно проведенных исследований in vitro, которые показали, что изофлавоны сои и красного клевера непосредственно регулируют эндотелиальные клетки человека, запуская синтез окиси азота с помощью активации рецепторов эстрогенов – бета, которые, в свою очередь, индуцируют потенциально важные противовоспалительные и противосклеротические сосудистые эффекты.

      Фитоэстрогены препарата ЭСТРОГУД снижают холестерин оипопротеидов низкой плотности, повышая количество их рецепторов в печени и снижая эндогенную выработку холестерина путем ингибирования 7-альфа-гидроксилазы. Некоторые из этих данных связаны с результатами, полученными в исследованиях: изофлавоны красного клевера значительно снижают средний показатель исходного уровня холестерина, уровня холестерина липопротеидов низкой плотности и триглицеридов на 4,4% 11,5% и 9,5% соответственно. Однако, это более очевидно для уровня триглицеридов, который, на фоне приема препарата ЭСТРОГУД, значительно снизился по сравнению с исходным уровнем и фазой плацебо. Эти изменения, в основном, совпадают с данными других исследователей и подтверждают тот факт, что минимальные изменения липидного профиля могут потенциально сопровождаться значительным снижением риска сердечно-сосудистых заболеваний, особенно у женщин в постменопаузе с высоким уровнем липидов.

      Фитоэстрогены. Общая характеристика. Соединения, обладающие фитоэстрогенной активностью, обнаружены примерно в 300 растениях, из которых далеко не все используются в пищу человека или животных. Всего описано 150 соединений этой группы. Физиологическое значение фитоэстрогенов для самих растений заключается в регуляции процессов роста и размножения, защите растений от агрессивного воздействия ультрафиолетового излучения, поражения грибами и другими биологически активных соединений. Ряд этих соединений обладает антивирусными, антибактериальными и другими ярко выраженными биологическими эффектами.

      В зависимости от структуры и биологического действия фитоэстрогены делятся на две группы – изофлавоноиды и лигнаны. Изофлавоноиды представляют собой производные гликозидов и в значительных количествах содержатся в различных частях практически всех бобовых растений.  Из доступных пищевых источников наибольший интерес представляет соя, в бобах которой содержится до 200 мг изофлавоноидов на 100 г сырой массы; из не пищевых – красный клевер, в котором, по некоторым данным общее содержание фитоэстрогенов в 30 раз больше, чем в соевых бобах.

      Предшественники лигнанов энтеролактона и энтеродиола – производные рецинола, которые содержатся в оболочках и кожуре семян и плодов. Уровень  этих  соединений  наиболее  высок  в  семенах  масличных  культур, причем с колоссальным отрывом лидируют семена льна.

      В кишечнике и изофлавоноиды и лигнаны подвергаются комбинированному (ферментативному и бактериальному) гидролизу, в результате чего образуются соединения с эстрогенной активностью: формононетин, дайдзеин, генистеин, биокаин-А из изофлавоноидов и энтеродиол и энтеролактон из лигнанов.

      Основные механизмы действия фитоэстрогенов. Растения с гормоноподобными свойствами эмпирически применяются в традиционной медицине на протяжении веков, однако, механизмы их действия во многом остаются неясными и по сей день. Исследования показали, что фитоэстрогены обладают структурным сходством с эндогенными эстрогенами и имеют  близкую к ним молекулярную массу.

      Указанные свойства позволяют им «узнавать» эстрогеновые рецепторы и связываться с ними. Однако, фитоэстрогены априори обладают меньшей биологической активностью, поскольку характер их действия зависит не только от их способности быть подходящим «ключом» к «замку» – рецептору, но и от способности «ключа» «открывать замок», то есть стимулировать в клетке специфический синтез. В последнем случае фитоэстрогены проявляют эстрогенные свойства. При отсутствии такой способности фитоэстрогены, блокируя, но, не стимулируя рецептор, могут выступать в качестве антиэстрогенных агентов. По сути, это означает, что фитоэстрогены могут работать как избирательные модуляторы рецепторов эстрогенов (selective estrogen receptor modulators, SERMs), проявляющие в различных тканях эффекты агонистов (синергистов) либо антагонистов эстрогенов. Вдобавок к этому различные органы-мишени могут по-разному отвечать на стимулы эстрогенов и фитоэстрогенов в зависимости от соотношения и распределения рецепторов (альфа и бета) в них. В общем и целом, фитоэстрогены имеют более выраженную специфичность по отношению к бета, нежели альфа-рецепторам. Однако более важным является то, что фитоэстрогены и эндогенные эстрогены взаимодействуют с обоими типами эстрогеновых рецепторов по  конкурентному принципу. При этом биологическая активность фитоэстрогенов (аффинитет и стимулирующий потенциал) существенно ниже, чем у естественных эстрогенов. По этой причине при нормальном или высоком уровне эндогенных эстрогенов фитоэстрогены могут оказывать антиэстрогенное действие только при условии их высокой концентрации, достаточной для вытеснения эндогенных эстрогенов. Когда же эндогенных эстрогенов становится настолько мало, что их не хватает для поддержания физиологического уровня стимуляции, даже относительно слабый стимулирующий эффект фитоэстрогенов может оказаться  вполне достаточным, чтобы сгладить эстрогеновый дефицит.

      Очень важным, но менее известным, является тот факт, что фитоэстрогены оказывают регулирующее влияние на гормональный статус не только  через  стероидные  рецепторы, но и другие гормонопосредованные механизмы. Например, улучшают соотношение гидроксилированных метаболитов эстрогенов – снижают образование генотоксичных (канцерогенных) 16-ОН-эстрона и 4-ОН-эстрона и стимулируют образование более физиологического 2-ОН-эстрона. Фитоэстрогены стимулируют выработку ГСПГ в печени, тем самым снижая уровень свободных фракций эстрогенов в крови. Они также ингибируют активность ароматазы, уменьшая преобразование тестостерона и андростендиола в эстрогены в жировой ткани и клетках молочных желез. Все эти механизмы могут иметь большое значение для  профилактики эстрогензависимых заболеваний.

      Более того, биологическая активность фитоэстрогенов значительно шире, чем только модуляция гормонального статуса. Так, например, как и все растительные фенолы, фитоэстрогены проявляют выраженный антиоксидантный эффект, оказывают гиполипидемическое и антиатерогенное действие. Все больше появляется информации о наличии фитоэстрогенов существенного антиканцерогенного потенциала, который связывают с антиоксидантными свойствами, способностью ингибировать активность ряда ферментов (протеинкиназ, ароматазы) влиянием на детоксикацию как эндогенных эстрогенов, так и ксенобиотиков, процессы дифференцировки клеток и неоангиогенеза.

      Говоря об эффективности фитоэстрогенов, следует учитывать один важный нюанс – эффективность многих фитоэстрогенов обусловлена, в основном, не самими соединениями, а более активными их метаболитами, которые образуются при обязательном участии нормофлоры кишечника. Это следует обязательно учитывать при использовании фитоэстрогенов, поскольку дисбиотические изменения в кишечнике могут свести на нет все усилия врача и пациентов. Существуют и другие факторы, определяющие критическую роль желудочно-кишечного тракта в поддержании «гормонального здоровья» женщины (причем, не только в климактерии).

      Итак, совершенно очевидно, что биологическая активность фитоэстрогенов на несколько порядков ниже активности эндогенных эстрогенов, однако, систематическое применение препарата ЭСТРОГУД  может обуславливать значительную концентрацию фитоэстрогенов в организме и вызывать вполне значимый биологический ответ. Можно сказать, что в этой ситуации мы имеем классический сценарий, когда количество перерастает в качество.

      Основные эффекты применения фитоэстрогенов у женщин в климактерии.

       Эффективность заместительной гормонотерапии в коррекции основных симптоматических и асимптоматических проявлений климактерического синдрома не вызывает сомнений, также как невызывает сомнений риски, ассоциирующиеся с использованием заместительной гормонотерапии. Учитывая это, многими исследователями все чаще и более смело высказывается идея о том, что фитоэстрогены во многих случаях могут стать пусть не полноценной, но вполне приемлемой альтернативой заместительной гормонотерапии, исходя из соотношения эффективность/безопасность.

      И, действительно, отсутствие негативных эффектов фитоэстрогенов по отношению к эндокринной системе женщин в разных периодах жизни было продемонстрировано в многочисленных исследованиях. Доказано, что прием изофлавоноидов в дозах около 50 мг в день в срок до 6 месяцев и более не оказывает влияния на такие показатели, как пролиферативная активность ткани молочной железы, толщины эндометрия, уровень фолликулостимулирующего гормона крови, изменения со стороны влагалища.

      На фоне этих данных осталось определиться с эффективностью фитоэстрогенов. Итак, каких же клинических эффектов можно ожидать от применения фитоэстрогенов у женщин в климактерическом периоде?

      Вегетососудистая симптоматика. Проведено большое количество исследований по оценке влияния фитоэстрогенов на вазомоторную симптоматику климактерического синдрома.

      Анализируя результаты серьезных исследований, а также данные ряда крупных зарубежных обзоров, можно сделать вывод, что фитоэстрогены снижают частоту приливов в среднем на 40-54%. Безусловно, данный показатель не сопоставим с результатами от применения заместительной гормонотерапии – 80%, но с учетом многочисленных недостатков заместительной гормонотерапии даже при таких цифрах смотрятся весьма выигрышно. К тому же, как показывает опыт, комбинация фитоэстрогенов с рядом других нутриентов (магний, витамины группы В, аминокислотные прекурсоры нейромедиаторов и пр.) и негормональных средств может дать в совокупности очень высокий эффект, причем не только в отношении вегетативной симптоматики.

      Фитоэстрогены и остеопороз. Исследования in vitro  и in vivo показали, что фитоэстрогены способствуют профилактике потери костной ткани, а также оказывают анаболический эффект на кости. В 2-х слепых плацебо-контролируемых исследованиях постменопаузальным женщинам назначали по 1-2 капсулы препарата ЭСТРОГУД   в течение 6 месяцев. В первом исследовании было показано достоверное увеличение минеральной плотности костей в позвонках на 2,2%. Во втором – значительное защитное влияние  фитоэстрогенов на костную ткань, при потере минеральной плотности костей 1,28% в группе плацебо. В третьем 6-месячном исследовании, выполненном у постменопаузальных женщин, назначались две дозы препарата ЭСТРОГУД (1 и 2 капсулы). Отмечено дозонезависимое повышение минеральной плотности костей в проксимальном отделе лучевой кости на 3-4%.

      Еще более убедительные данные были получены в ходе многолетних исследований, выполненных в Нидерландах и Японии на больших группах женщин, находящихся в постменопаузе, потреблявших терапевтически значимые дозы изофлавоноидов с пищей. Выявлено, что у этих женщин применение    изофлавоноидов    сопровождается    повышением   показателя минеральной плотности позвоночного столба, снижением уровня биохимических маркеров резорбции костей и возрастанием содержания в крови инсулиноподобного фактора роста, ответственного за повышение образования костной ткани.

      При анализе результатов исследований по  влиянию фитоэстрогенов на развитие и прогрессирование остеопороза складывается впечатление, что положительные эффекты фитоэстрогенов отмечаются в том случае, когда они назначаются женщинам в состоянии постменопаузы на фоне выраженного дефицита естественных гормонов.

      Фитоэстрогены и сердечно-сосудистые заболевания. Многочисленные эпидемиологические исследования демонстрируют снижение частоты сердечно-сосудистых заболеваний при регулярном применении продуктов, обогащенных фитоэстрогенами. Результаты экспериментов на животных и метаанализ влияния фитоэстрогенов на липидный профиль показали, что изофлавоноидыв составе продуктов или соевого изолята снижают концентрацию липопротеинов низкой плотности (плохой холестерин) и повышают уровень липопротеинов высокой плотности (хороший холестерин). Липидоснижающие эффекты коррелируют с концентрацией фитоэстрогенов. Защитный эффект генистеина связан также с антиоксидантным эффектом.

      Имеются сведения о положительном влиянии этих соединений не только на липидный, но и на углеводный обмен, артериальное давление, функциональное состояние артерии. Изофлавоноиды увеличивают реактивность коронарных артерий и подавляют атерогенез. Влияние изофлавонов на развитие атеросклероза исследовано в рандомизированных проспективных исследованиях овариоэктомированных (с удаленными яичниками) обезьян. Под влиянием диеты, богатой изофлавонами, получено достоверное уменьшение развития атеросклероза во внутренней сонной артерии, а также в коронарных артериях. Данные эффекты фитоэстрогенов опосредуются не только гиполипидемическими, но и антиоксидантными и прочими молекулярными механизмами.

      В ходе длительного крупномасштабного американского исследования, опубликованного в «Journal of Nutrition» в 2002 году, у женщин в постменопаузе вычислили зависимость выраженности составляющих метаболического синдрома (гипертония, висцеральное ожирение, дислипидемия и др.) от уровня потребления фитоэстрогенов.  В исследовании участвовали женщины только европеоидной расы. Полученные  результаты подтвердили исходные предположения: риск сердечно-сосудистой патологии, ассоциированной с метаболическим синдромом, у женщин в менопаузе имеют обратную корреляционную зависимость от уровня потребления фитоэстрогенов, относящихся как к изофлавоноидам, так и к лигнанам.

      Влияние фитоэстрогенов на центральную нервную систему. Среди японцев установлена низкая частота деменции и корреляция между  приемом тофу (фитоэстрогенов) в среднем возрасте и риском деменции в пожилом возрасте. Существуют данные о благоприятном влиянии фитоэстрогенов на функции центральной нервной системы у женщин в климактерии. Показано, что даже в течение короткого курса применения высокие дозы фитоэстрогенов снижают показатель  тревожности, улучшают память, активность познавательных процессов. Это говорит о перспективности применения препарата ЭСТРОГУД при возрастных неврологических заболеваниях.

      Фитоэстрогены и профилактика рака молочной железы.

      Согласно данным эпидемиологических популяционных исследований у женщин стран Юго-Восточной Азии, традиционно потребляющих в течение всей жизни большое количество соевых продуктов, содержащих фитоэстрогены, заболеваемость раком молочной железы, а также злокачественными опухолями иных локализаций намного ниже (по некоторым данным, примерно в 5 раз) чем у жительниц Европы и США,

      Вероятно, потенциальные онкопротекторные эффекты фитоэстрогенов (изофлавонов) в наибольшей степени обусловлены их SEMR-активностью. При этом предполагается, что конкретная направленность SEMR-эффекта фитоэстрогенов (про- или антиэстрогенная) по отношению к клеткам молочной железы зависит от их концентрации. In vitro на модели культуры эстрогенчувствительных клеток рака молочной железы человека установлено, что некоторые фитоэстрогены проявляют свойства ингибиторов роста злокачественных клеток. Эффект зависит от концентрации фитоэстрогенов: при высоких значениях фитоэстрогенов (свыше 10 мМ) происходило торможение роста клеток. Было отмечено также, что при введении в культуральную среду эстрадиола стимулирующий эффект фитоэстрогенов не проявлялся; он подавлялся также с помощью Тамоксифена.

      В 2001 году были опубликованы данные итальянских ученых, показавших, что в странах Юго-Восточной Азии снижение заболеваемости раком молочной железы характерно только для тех женщин, кто потребляет достаточно большое количество изофлавонов.

      Фитоэстрогены обладают целым рядом потенциальных онкопротекторных механизмов, независимых от SEMR-активности. Существенную роль отводят способности изофлавонов подавлять активность ряда ферментов, участвующих в процессе канцерогенеза: тирозинкиназу, сульфотрансферазу, топоизомеразу. Показана спсосбность фитоэстрогенов регулировать активность ростовых факторов и подавлять неоангиогенез в ткани опухоли. Большое значение имеет выраженная антиокидантная активность фитоэстрогенов, их позитивный модулирующий эффект на метаболизм эстрогенов, активность ароматазы и содержание ГСПГ.

      Исходя из вышеперечисленного следует рассматривать препарат ЭСТРОГУД как средство профилактики рака молочной железы и других видов рака.

      По мнению исследователей, основываясь на имеющихся на сегодняшний день данных, вполне корректно говорить о целесообразности и перспективности использования фитоэстрогенов в составе продуктов функционального питания и БАД к пище, для коррекции структуры питания и у женщин с климактерическим синдромом с целью профилактики и лечения его патологических проявлений. Как бы то ни было, очевидно одно: судя по нарастающему потоку научных медицинских публикаций, применению фитоэстрогенов женщинами в состоянии климакса с лечебной либо профилактической целью с каждым годом будет придаваться все большее значение.

      Нутритивная коррекция метаболизма эстрогенов. Помимо фитоэстрогенов фармаконутрициология располагает большим набором инструментов, способных позитивно влиять на различные патогенетические звенья климактерического синдрома. Используя дополнительные возможности отдельных нутриентов, можно не только эффективно повлиять на субъективную симптоматику климактерического синдрома, но и значительно нивелировать факторы риска, ассоциированные с климактерием, включая и онкориски.

      Один из наиболее интересных и важных вопросов – влияние нутриентов на метаболизм эстрогенов. Применительно к климактерическому синдрому данный вопрос актуален не столько в контексте компенсации нарастающего гормонального дефицита, сколько, сколько в контексте модуляции и оптимизации гормонального фона с целью онкопрофилактики в этот критический период. Важно не только поддерживать оптимальный уровень эстрогенов, но и делать это безопасно.

      Чтобы понимать механизмы влияния нутриентов на метаболизм эстрогенов женщины, вкратце разберем его основные этапы.

      После синтеза из холестерина в яичниках и жировой ткани эстрогены поступают в системный кровоток, где большая часть связывается со специфическим транспортным глобулином (SHBG). Биологической активностью обладает только несвязанная форма гормона, которая составляет около 10% от общего пула.

      После воздействия на клетку молекула эстрогена обычно разрушается и выводится из организма. Однако, отчасти промежуточные продукты их метаболизма могут включаться в общий пул эстрогенов, оказывая существенное аддитивное действие. Как и  все стероидные гормоны, эстрогены являются липофильными соединениями, поэтому могут элиминироваться изиорганизма  только помле перевода их в водорастворимую форму при участии ряда ферментов 1 и 2 фаз детоксикации в печени. Принципиально важным является то, что эти же ферменты задействованы в метаболизме различных нутриентов и детоксикации ксенобиотиков (ксенобиотики – чужеродные организму соединения, поступающие из внешней среды, чаще потенциально токсичные).

      Процесс   превращения   эстрогенов   в   печени   проходит     в    2 этапа, соответствующих 1 и 2 фазам детоксикации.

      В 1 фазе жирорастворимые эстрогены (эстрадиол и эстрон) под действием ферментов группы цитохрома Р450 подвергаются трансформации с образованием промежуточных водорастворимых продуктов. В зависимости от того, какой из цитохромов, Р450-1А2, 3А4 или 1В1, будет воздействовать на субстрат, будут образовываться различные производные – 2-, 16- или 4-гидроксиэстрогены, соответственно. На этом этапе критически важным оказывается, какой из путей трансформации будет доминировать, поскольку гидроксилированные производные эстрогенов обладают принципиально различной биологической активностью.

      2-гидроксиэстрогены обладают невысоким (физиологичным) уровнем пролиферативного влияния на клетки эндометрия и молочной железы (примерно 50% активности эстрадиола). По этой причине 1А2 путь наиболее предпочтителен для женщины в период пременопаузы.

      Под воздействием цитохрома 3А4 образуется 16-гидроксиэстрадиол (эстриол) с низкой активностью и значительно более активный 16-гидроксиэстрон. Пролиферативная активность последнего в 8 раз превышает активность эстрадиола! Важно учитывать, что, несмотря на низкую активность, эстриол может окисляться в организме до 16-гидроксиэстрона. Высокая скорость образования этого метаболита в организме женщины вызывает состояние нефизиологичной гиперэстрогенемии, несмотря на нормальную концентрацию эстрадиола в крови. Доминирование 16-гидроксиэстрона над 2-гидроксиэстрогенами, ввиду более высокого стимулирующего воздействия первого, значительно повышает риск развития рака матки и молочной железы.

      4-гидроксиэстрогены, несмотря на их относительно низкую эстрогенную активность (примерно 80% активности эстрадиола), могут повреждать ДНК, вызывая необратимые мутации. По этой причине эти метаболиты в наибольшей степени повинны в развитии доброкачественных и злокачественных новообразований матки, молочной железы и яичников. Это подтверждает исследования биоптатов молочной железы, выполненные вне зоны поражения у женщин с раком молочной железы. Было установлено, что концентрация 4-гидроксиэстрогенов у таких пациентов в 3 раза превышает концентрацию этого метаболита в ткани молочной железы в контрольной группе. 4-гидроксиэстрогены инициируют процессы неопластической трансформации ткани молочной железы и могут быть предвестниками развития рака молочной железы.

      Далее, во 2 фазе детоксикации как физиологичные 2-гидроксиэстрогены, так и канцерогенные 4-гидроксиэстрогены, могут пойти по двум направлениям. При высоком уровне оксидативного стресса (курение, чрезмерные физические нагрузки, хронический стресс, интоксикации и т.д.) гидроксиэстрогены метаболизируются по опасному пути: из них формируются агрессивные семиквиноны, которые, в свою очередь, преобразуются   в   2,3-  и   3,4-квиноны.    Квиноны    представляют    собой высокореакционные молекулы, способные ковалентно связываться с ДНК, нарушая ее структуру. Благоприятный путь с образованием из обоих типов гидроксиэстрогенов абсолютно безобидных метоксиэстрогенов возможен, только если у женщин отсутствуют оксидативный стресс и при этом нормально осуществляются процессы метилирования.

      Метилирование  – одна из наиболее распространенных, универсальных и важных биохимических реакций в организме, в результате которой к какому-либо субстрату (в нашем случае, к эстрогенам) с помощью фермента катехол-0-метилтрансферазы (СОМТ присоединяется метильная группа (-СН3). Для полноценного метилирования, обязательно наличие в организме в достаточном количестве доноров метильных групп и кофакторов этой реакции S-аденозил-метионина (SAMe), витаминов В6, В12, фолиевой кислоты, бетаина (триметилглицина). Ключевую роль при этом играет фолиевая кислота. При этом следует учитывать, что у 25% представителей европеоидной расы имеется полиморфизм гена фермента метил-тетрагидро-фолат редуктазы (MTHFR), переводящего фолиевую кислоту в ее метаболически активную форму – 5-метил-тетрагидро-фолат (5-MTHF). При наличии такой мутации даже при адекватном потреблении фолиевой кислоты и других, упомянутых выше нутриентов, процессы метилирования будут неизбежно страдать.

      Затем, также в рамках 2 фазы, метаболиты 2- и 4-гидроэстрогенов связываются с сульфатами, глютатионом или глюкоуроновой кислотой в печени и с желчью выводится из организма. Нарушение этих процессов также представляет опасность, поскольку увеличивает риск заболеваний женской репродуктивной сферы.

      Так, снижение в ткани эндометрия активности сульфотрансферазы – фермента, переносящего неорганические сульфаты к детоксицируемым соединениям, значительно увеличивает риск злокачественных новообразований. То же самое происходит и при повышении активности сульфатазы – фермента, который отщепляет сульфаты от детоксицированных эстрогенов. В обоих случаях увеличение онкорисков связана с повышением тканевой концентрации свободных эстрогенов. Аналогичным образом нарушение процесса глюкуронизации в ткани молочной железы играет ключевую роль в канцерогенезе в этом органе.

      После того как эстрогены связывались с сульфатами или глюкуроновой кислотой, они выводятся с желчью через кишечник. Однако, даже если эстрогены прошли все описанные стадии детоксикации гладко и по безопасному пути, их «метаболические злоключения» на этом не заканчиваются. Если у женщины имеется дисбиоз и (или) она потребляет недостаточное количество клетчатки (пищевых волокон), то кишечная флора образует в повышенных количествах фермент бета-глюкуронидазу, которая отщепляет глюкуроновую кислоту от детоксикацированных эстрогенов. Эстрогены, оставшиеся без глюкуроновой кислоты, получают возможность свободного   всасывания  в  кишечнике,  тем  самым  увеличивают общий пул эстрогенов в организме (энтеро-гепатическая рециркуляция).

      Что касается 16-гидроксиэстрогенов, то они не подвергаются дальнейшим метаболическим превращениям во 2 фазе детоксикации и непосредственно включаются в общий пул активных эстрогенов. По этой причине очень важно вообще не допускать их формирование на первом этапе детоксикации путем модуляции активности цитохромов.

      Факторы, нарушающие метаболизм эстрогенов. Метаболизм женских половых гормонов представляют собой сложный и весьма уязвимый процесс, и существует большое количество факторов, которые могут его нарушать. Как и многие заболевания, нарушение метаболизма эстрогенов возникает при сочетании неблагоприятных факторов внешней среды и генетической предрасположенности. Среди генетически факторов, повышающих вероятность нарушения метаболизма эстрогенов, в первую очередь, имеют значение полиморфизмы генов, кодирующих ферменты первой и второй фаз детоксикации.

      Среди неблагоприятных факторов внешней среды можно выделить следующие:

• Курение снижает активность цитохрома Р-4501А2, метаболизирующие эстрогены по пути 2-гидроксилирования (бензопирен, образуемый в результате курения, разрушается по этому же пути). Кроме того, курение провоцирует оксидативный стресс, что способствует превращению 2-гидрокси- и 4-гидроксиэстрогенов в 2- 4-семиквиноеы и квиноны, обладающие канцерогенным действием.
• Инсектициды, которые могут поступать в организм с пищей или ингаляционно при их использовании в быту. Они подобны табачному дыму блокируют активность фермента цитохрома Р-4501А2.
• Фталаты – это токсические соединения, которые присутствуют практически во всех видах пластика, в том числе, пищевом, лако-красочной продукции и т.д.. Фталаты являются ксеноэстрогенами, поскольку способны связываться с рецепторами эстрогенов и активизировать их.
• Гормоны в продуктах животного происхождения – мясо, молочные продукты. В 70-е годы ежегодно для производства мяса использовалось 16 тонн гормонов. К сожалению, и в наши дни нельзя быть уверенным в отсутствие гормонального загрязнения этих групп продуктов.
• При ожирении количество эстрогенов нарастает за счет активизации фермента ароматазы, которые в жировой ткани трансформируют андрогены в эстроны.
• Заболевания желудочно-кишечного тракта (повышение энтерогепатической рециркуляции).
• Стрессы (активация свободнорадикальных окислительных реакций и многие другие механизмы).
• Дефицит нутриентов, в первую очередь, кофакторов детоксикации. Показано, что низкие уровни бета-каротина (провитамина А), фолиевой кислоты, линолена, селена увеличивают риск развития дисплазии шейки матки.

• Малоподвижный образ жизни. Физические нагрузки, в первую очередь, аэробные, стимулируют 2-гидроксилирование и детоксикацию эстрогенов.

   Нутритивное модулирование метаболизма эстрогенов.

        Множество нутритивных факторов могут влиять на синтез эстрогенов и активность их рецепторов, так же как и на пути их детоксикации. Целенаправленная модификация рациона питания и дополнительный прием определенных нутриентов в составе препарата ЭСТРОГУД могут благотворно влиять на баланс эстрогенов, тем самым предотвращая развитие эстрогензависимых состояний и заболеваний в пременопаузальном периоде. Более того, данная тактика оправдана и в случае использования заместительной гормонотерапии, поскольку может посредством коррекции метаболизма экзогенных эстрогенов снижать риск побочных эффектов и осложнений заместительной гормонотерапии.

      Углеводы/белки/жиры. Гиперинсулинемия и другие  обменные нарушения при метаболическом синдроме значительно влияют на обмен половых эстрогенов, в том числе на их детоксикацию. Учитывая это, в рационе должны доминировать сложные углеводы в составе овощей и цельнозерновых продуктов, поскольку они не вызывают нефизиологичной постпрандиальной гипергликемии и рефлекторной гиперинсулинемии. Легкие углеводы в идеале должны быть вообще исключены.

      Тип и количество пищевых жиров также могут играть существенную роль в регуляции баланса эстрогенов в организме. Например,  диета с высоким содержанием насыщенных животных жиров может способствовать преобладанию 16-гидроксилирования над 2-гидроксилированием. Жирные кислоты класса омега-3, такие как эйкозапентаеновая (ЕПА), напротив, усиливают 2- и уменьшают 16-гидроксилирование эстрогенов.

       Важным условием нормального функционирования процессов метилирования в организме является потребление достаточного количества белка. Это связано с тем, что универсальным донором метильных группировок в организме является S-аденозилметионин, который, в свою очередь, образуется из аминокислоты метионина, потребляемой, в основном, с животным белком. Помимо этого, недостаток белка в пище может привести к уменьшению общей активности цитохромов Р450, включая и 1А2, осуществляющего С-2 гидроксилирование.

      Пищевые волокна (клетчатка). Нерастворимая пищевая клетчатка, особенно с высоким содержанием лигнанов (из семени льна и отрубей злаков или бобов), может влиять на энтеро-генотическую рециркуляцию эстрогенов двумя путями. Во-первых, за счет пребиотического действия клетчатка может восстанавливать нормофлору кишечника, снижая таким образом активность   кишечной  бета-глюкуронидазы,  что,  в  свою  очередь,  ведет  к уменьшению деконъюгирования эстрогенов и их резорбции. Во-вторых, в кишечнике клетчатка может сорбировать и выводить с калом неконъюгированные (деконъюгированные бета-глюкуронидазой) эстрогены.

Потребление пищевой клетчатки также способствует повышению концентрации ГСПГ в крови.

      Фитоэстрогены. Говоря о влиянии изофлавоноидов и лигнанов на метаболизм эстрогенов с учетом вышеизложенного, акцент следует сделать на следующих механизмах: повышение концентрации ГСПГ, снижение активности ароматазы и смещение гидроксилирования с 16-пути на 2-пути.

      Специфическим эффектом на метаболизм эстрогенов обладает  растение Рueraria lobata (кудзу). Наиболее активный изофлавон этого растения – пуэрарин, выделяемый из корня растения, ингибирует активность цитохромов Р4501В1, 2В1, 3А и 2Е1, за счет чего эффективно снижает образование»вредных» фракций эстрогенов, в первую очередь, 4-гидроксиэстрогенов, чего не делают изофлавоны других растений. Помимо этого пуэрарин стимулирует активность цитохрома 1А2, что вызывает увеличение продукции 2-гидроксиэстрогенов.

      Магний – это необходимый кофактор фермента катехол-О-метилтрансферазы (СОМТ), поэтому он оптимизирует метилирование и экскрецию катехолэстрогенов. Магний также способствует детоксикации эстрогенов через прямое повышение активности глюкуронилтрансферазы-фермента, вовлеченного в процесс глюкуронизации в печени.

      Индол-3-карбинол (I-3-C).

      I-3-C – это фитонутриент, который содержится в  крестоцветных овощах типа брокколи, брюссельской и белокочанной капусты, а также листовой зелени типа кресс-салата и рукколы. I-3-C является избирательным и очень мощным индуктором цитохрома Р4501А2, осуществляющего 2-гидроксилирование эстрогенов. Что еще более важно, I-3-C также одновременно снижает активность цитохрома 1В1, который катализирует 4-гидроксилирование эстрогенов, тем самым снижая канцерогенное образование 4-ОН.

      Было показано, что продукт метаболизма I-3-C в организме может выступать в качестве лиганда к рецепторам эстрогенов и демонстрировать SERM-эффект в отношении эстрогензависимых тканей. В других исследованиях показано, что I-3-C является антагонистом эстрогеновых рецепторов типа альфа. Кроме того, это вещество, с одной стороны супрессирует эстрогенчувствительные гены pS2 и катепсин-D, а с другой – повышает активность гена BRCA1, который, в свою очередь, блокирует транскрипционную активность альфа-рецептора эстрогенов.

      Другие механизмы воздействия I-3-C включают улучшение детоксикации ксеноэстрогенов путем индукции ферментов 2 фазы; модулирование клеточного цикла (включая стимуляцию апоптоза); предотвращение адгезии, миграции и инвазии раковых клеток.

      Витамины группы В, такие как В6, В12 и фолиевая кислота, действуют в качестве кофакторов для ферментов, участвующих в конъюгировании и метилировании эстрогенов. Поэтому дефицит витаминов группы В может нарушать детоксикацию эстрогенов и приводить к повышению уровня их вредных метаболитов. Как говорилось выше, фолиевая кислота в виде своей активной формы 5-метил-тетрагидро-фолата (5-MTHF) – необходимый кофактор метилирования катехолэстрогенов, которое уменьшает их превращение в канцерогенные квиноны.

      Напомним, что около 25% людей европеоидной расы имеют генетический эффект, не позволяющий фолиевой кислоте трансформироваться в ее метаболически активную форму, поэтому у пациентов с такими нарушениями нормализация процессов метилирования возможна только при использовании 5-MTHF.

      Витамин В6 способен влиять на активность эстрогенов, снижая клеточный ответ на активацию их рецепторов.

      Кальций D-глюкарат – это фитонутриент, содержащийся во многих овощах и фруктах. Его защитный эффект связан и ингибированием бета-глюкуронидазы в кишечнике, а также стимуляцией глюкуронизации во 2 фазе детоксикации. Кальций D-глюкарат ингибирует возникновение, развитие и прогрессирование гормонзависимых форм рака молочной железы.

      Другие полезные нутриенты. Существует множество других натуральных веществ и нутриентов из различных растительных источников, способствующих поддержанию нормального метаболизма эстрогенов и женского здоровья в целом.

      Нарингенин – флавоноид, содержащийся в грейпфрутах, является мощным ингибитором активности цитохрома Р4503А4, ответственного за образование 16-ОН метаболитов. Помимо этого, нарингенин влияет на передачу сигналов эстрогенов благодаря прямому и непрямому блокирующему эффекту на альфа-рецепторы эстрогенов.

      N-ацетилцистеин – серосодержащая аминокислота, известная большинству практикующих врачей как муколитик. Вместе с тем, не менее значимым является антиоксидантный и антитоксический эффект этого производного цистеина. N-ацетилцистеин критически важен для синтеза глютатиона – первого из 3-х ключевых субстратов 2 фазы детоксикации. Показано что назначение N-ацетилцистеина приводит к существенному возрастанию концентрации восстановленного глютатиона в тканях и ускорению протекания конъюгирующих реакций с глютатионом.

      Для поддержания достаточного уровня второго ключевого соединения 2 фазы детоксикации – глюкуроновой кислоты, необходима глюкоза. По этой причине инсулинорезистентность при метаболическом синдроме, сопровождающаяся снижением концентрации внутриклеточной глюкозы в инулинзависимых тканях (в том числе в печени), всегда приводит к нарушениям детоксикации. Из нутриентов улучшению чувствительности к инсулину способствуют органические соединения хрома. Помимо углеводного обмена на активность процессов глюуронизации активно влияет трийодтиронин (Т3) – самый активный гормон щитовидной железы. Т3 стимулирует экспрессию генов важнейшего фермента глюкуронизации УДФ-глюкуронозилтрансферазы, причем эта активация зависит от обеспеченности организма витамином А. Не   менее мощными индукторами УДФ- глюкуронозилтрансферазы являются глюкозонилаты, присутствующие в кресс-салате и других крестоцветных овощах. Подобным эффектом обладает и экстракт артишока.

      Для поддержания активности 3-го звена 2 фазы – сульфатации требуются неорганические сульфаты – тиосульфат натрия.

      Куркумин – это активная полифенольная субстанция корня куркумы, относящегося к семейству имбиря и используемого в качестве приправы, в  числе прочих в составе карри. Куркумин повышает уровень глютатиона в печени и индуцирует глютатион-S-трансферазу (GST) и глюкуронилтрансферазу, которые важны для 2 фазы детоксикации квинонов, образующихся при окислении катехолэстрогенов. Кроме того, куркумин является мощным антиоксидантом и обладает целым рядом иных молекулярных онкопротекторных механизмов. Комбинация куркумина и генистеина действует в синергизме и уменьшает ксеноэстрогениндуцированный рост раковых клеток молочных желез.

      Предварительные исследования свидетельствуют о том, что экстракт розмарина повышает 2-гидроксилирование эстрогенов тем же образом, что и I-3-C, и может ингибировать 16-гидроксилирование.

      D-лимонен – натуральный монотерпен из эфирного масла цитрусовых фруктов способствует поддержанию детоксикации эстрогенов путем индуцирования ферментов и 1 и 2 фаз, включая GST. Это вещество также оказалось эффективным для профилактики и лечения рака молочных желез и других тканей.

      Нарастающая популярность нутрициологического подхода, как, впрочем, и других альтернативных методов, обусловлена, в первую очередь, теми возможностями, которыми обычно обделены лекарственные препараты – большая безопасность и широта терапевтической активности. Как бы рьяно не противились ортодоксы медицины, широкое внедрение препарата ЭСТРОГУД  в повседневную практику происходит подобно «тихой революции», и игнорировать данные тенденции как минимум невежественно.

      Во всяком случае, жительницы стран Западной Европы, США и Японии, у которых и выбор, и возможности значительно больше, чем у наших соотечественниц, все чаще прибегают к средствам и методам так называемой комплементарной и альтернативной  медицины (complementary and alternative medications – CAM). Понятие САМ официально используется ВОЗ, включает «обширный комплекс средств фармакологического воздействия, убеждений, технологий и упражнений» и применительно к  менопаузе предназначено не только для уменьшения тяжести ее проявления, но и для улучшения качества жизни. По данным статистики, например, в США частота   использования  средств  альтернативной  медицины  только  с 1990 до 1997 года возросла на 65%, преимущественно у пожилых людей. По данным 2005 года, 88% американцев старше 65 лет использовали различные методы САМ, преимущественно (65%) различные БАД.

      В Австралии с 1993 по 2004 год было проведено 260 исследований, в ходе которых с помощью специально разрабатываемого опросника Short-Form-36 (SF-36), включающего 73 пункта, оценивали частоту применения этих средств женщинами и выявляли связь с показателями уровня дохода и образования, уровнем самооценки здоровья, образом жизни и стратегией профилактических мероприятий. Было показано, что частота применения возросла с 55% в 1993 году до 60% в 2000 году. В 2004 году уже 82% жительниц Австралии прибегало к подобным средствам, причем 55,8% из них использованы фитоэстрогены. Из этого количества 60,6% принимали их с диетой, а 33% – в форме биодобавок. Весьма интересно, что женщины этих групп вели более здоровый образ жизни, у них достоверно выше были показатели уровня образования и физической активности. Весьма интересно, что, если до начала применения эстрогенов они достоверно чаще практиковали заместительную гормонотерапию, то впоследствии большинство из них сознательно отказались от этого метода лечения и на момент исследования использовали его достоверно реже.

      Безусловно, БАД пока имеет более слабую доказательную базу по сравнению с лекарственными препаратами, и, как любое новое направление, нутрициология продвигается не без труда, но эта ситуация меняется буквально на глазах. Мы считаем, что внимание  к достижениям и успехам фармаконутрициологии должна стать правилом хорошего профессионального тона для каждого прогрессивно мыслящего специалиста.

      В свете вышесказанного значительный интерес представляет  комплексный препарат ЭСТРОГУД.

      Используемый  в качестве одного из ингредиентов экстракт красного клевера содержит 4 важнейших изофлавона: генистеин, даидзеин, биоканин А и формононетин. Препарат ЭСТРОГУД содержит дополнительные компоненты, являющиеся кофакторами оптимизации метилирования и экскреции катехолэстрогенов и способствующих детоксикации эстрогенов через прямое повышение активности глюкуронилтрансферазы – фермента, вовлеченного в процессе глюкуронизации в печени.

      Помимо вышеописанных эффектов,  ЭСТРОГУД является препаратом органотропной терапии.

      В настоящее время при лечении и реабилитации широкого спектра заболеваний и состояний применяются регуляторные биопептиды. Их уникальным свойством является восстановительный механизм действия.

      Зарубежными и российскими учеными описаны механизмы торможения ускоренного старения организма с помощью  своевременного применения регуляторных биопептидов. Для лечения менопаузальных расстройств и ревитализации (омоложения)  внутренних  органов  разработана эффективная схема пептидов препарата ЭСТРОГУД для восстановления синтеза anti-aging-гормонов. Выделяют следующие основные свойства регуляторных пептидов:

– органотропность (гомологичность – экстракт клеточного содержимого печени  накапливается и метаболизируется только в печени, эстракт клеточного содержимого сердца – только в сердце и т.д.). За научное доказательство этого профессора Г. Блобедель  удостоился Нобелевской Премии за 1999 год в области физиологии и медицины;

– эффект восполнения биомолекул в соответствующих органах и тканях феномен «метаболического ренессанса»);

– проводниковые свойства (проводники биомолекул и лекарств в нужный орган);

       Рецепторные биопептиды обладают основными фармакологическими эффектами:

– регуляция процессов физиологических и репаративной регенерации;

– антидегенеративные и противовоспалительные эффекты;

– регуляторное влияние на процессы развития и формирования органов и тканей.

      Комплексный препарат ЭСТРОГУД успешно используется для ревитализации женской эндокринной  системы и внутренних органов.

      Очень важно, что, выступая в качестве носителей комплекса стимулов (биохимических и информационных) регенерации, регуляторные биопептиды оказывают гормонизирующее влияние на все формы регенерации, регуляторные биопептиды оказывают гармонизирующие  влияние на все формы регенерации: клеточную, внутриклеточную и биохимческую. Пептидные экстракты способствуют оптимизации использование организмом адаптационных и регенераторных резервов тканей и органов, не вызывая истощение, что позволяет их отнести к классу природных физиологических anti-aging-средств, или ревитализаторов. Ревитализирующее  действие характеризуется запуском программ омоложения, эффективным торможением инволютивных изменений, купированием процессов ускоренного старения.

      Заключение.

      Группы женщин, которым может быть рекомендован препарат ЭСТРОГУД как средство негормональной терапии менопаузального синдрома:

– женщины с проявлениями климакса, не желающие применять заместительную гормонотерапию;

– женщины, имеющие противопоказания к применению заместительной гормонотерапии;

– женщины, не адаптирующиеся к гормональной терапии, а также с осложнениями и нежелательными побочными реакциями после применения заместительной гормонотерапии.

Таким образом, препарат ЭСТРОГУД – это:

 – альтернатива заместительной гормональной терапии;

– эффективное устранение вегето-сосудистых и психо-эиоциональных проявлений пре- и климатерических периодов (приливы, повышенная потливость, расстройства сна, возбудимость, депрессия и т.д.);

– безопасность, возможность длительного применения;

– предупреждение развития остеопороза и сердечно-сосудистых заболеваний.